L’infection dans la BPCO : histoire naturelle et perspectives thérapeutiques
D’après la communication du
Pr Sethi,
Compte-rendu rédigé par J. Chapron-Fouché
Les exacerbations d’origine infectieuse de la BPCO sont connues depuis longtemps, avant même l’identification des effets du tabac et de son importance dans la pathogenèse de la maladie. L’hypothèse pathogénique qui prévalait alors voulait que l’infection soit l’agent causal le plus important de la BPCO
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]], et non le tabac. La connaissance des effets du tabac a bien sûr changé ce point de vue. Les courbes de Fletcher
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] montrant l’impact du tabagisme et de son sevrage sur le déclin du VEMS ont relégué l’infection au second plan de la pathogenèse de la BPCO
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L’infection dans la BPCO peut se schématiser en deux cycles, un cycle d’exacerbation aiguë et un cycle d’infection chronique, qui s’auto-entretiennent et contribuent tous deux :
- à fragiliser les défenses pulmonaires, déjà agressées par l’exposition au tabac et aux irritants ;
- et à dégrader la fonction respiratoire et la qualité de vie [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien].
Le cycle d’infection aiguë, qui correspond aux exacerbations (dues à des virus respiratoires, de nouvelles souches bactériennes ou des irritants environnementaux), entraîne un état d’inflammation aiguë sur le fond d’inflammation chronique qui caractérise la maladie. Surviennent alors des interactions entre le pathogène et les phénomènes inflammatoires médiés par l’hôte. Ce cycle aigu majore l’affaiblissement des défenses pulmonaires de l’hôte et facilite la survenue de nouvelles exacerbations.
Le cycle d’infection chronique, par l’intermédiaire de la colonisation microbienne chronique, intervient dans l’état d’inflammation chronique qui contribue également à fragiliser les défenses de l’hôte et ainsi à faire le lit de nouvelles infections et colonisations chroniques.
Les exacerbations aiguës
Pathogenèse
Les causes des exacerbations aiguës de BPCO ont été étudiées en 1992 par Sethi et Murphy
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. Il est communément accepté que ces épisodes sont d’origine virale dans 30 % des cas, d’origine non infectieuse dans 20 % (environnement, non-adhésion au traitement…) et, pour les 50 % restant, probablement d’origine bactérienne.
En posant comme hypothèse que la survenue d’infections bactériennes est à l’origine de nombreuses exacerbations, Gump a cherché à isoler des bactéries dans les expectorations de 25 patients BPCO suivis sur 4 ans, tous les 15 jours, qu’ils soient en exacerbation ou en état stable
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] : la mise en culture des crachats trouvait des
Streptococcus pneumoniae et
Haemophilus influenzae non typable à la même fréquence, que les patients soient en exacerbation ou à l’état stable, ce qui amène à remettre en question leur hypothèse.
Un autre modèle pathogénique des exacerbations aiguës de BPCO est celui de la charge bactérienne : le modèle type est celui du patient BPCO colonisé par
Haemophilus influenzae non typable : le titre de ce germe augmenterait pendant les exacerbations, puis diminuerait sous traitement antibiotique, et resterait bas en état stable pour réaugmenter lors d’une nouvelle exacerbation ; cependant, il existe peu d’arguments pour corroborer ce modèle : en effet, des analyses des titres bactériens dans les expectorations ont montré leur diminution pendant les exacerbations
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Des techniques récentes permettent de mieux étudier l’infection : la bronchoscopie autorise la réalisation de prélèvements distaux protégés de la contamination par les voies aériennes supraglottiques : Fagon a ainsi réalisé en 1990 une étude en réanimation portant sur 50 patients BPCO en exacerbation aiguë sous ventilation mécanique
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] : avant toute antibiothérapie, les prélèvements des voies aériennes distales ont montré la présence d’un pathogène bactérien en quantité significative dans 50 % des cas ; ces résultats sont cohérents avec ceux de Monso, Soler et Pela
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]], qui ont réalisé des prélèvements distaux sous fibroscopie chez des patients BPCO en exacerbation aiguë en unité de soins intensifs ou en ambulatoire, et retrouvent un pathogène bactérien en quantité significative dans 50 % des cas environ (de 51,7 % à 56 %). Bandi a de son côté détecté par immunocoloration la présence d’
Haemophilus influenzae non typable dans des biopsies bronchiques
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. Ce germe était présent dans 13 des 15 biopsies réalisées chez des patients BPCO en exacerbation aiguë sévère, 8 des 24 patients BPCO en état stable, et aucun des 7 patients témoins sans BPCO.
D’autres techniques récentes enrichissent l’arsenal diagnostique d’étude des étiologies bactériennes des exacerbations de BPCO : l’épidémiologie moléculaire permet de caractériser la dynamique de l’infection ; on peut également étudier la réponse inflammatoire ou encore immunitaire à l’infection.
Grâce aux résultats de ces techniques, un nouveau modèle de pathogenèse des exacerbations aiguës de BPCO met l’accent sur l’acquisition de nouvelles souches bactériennes qui serait à l’origine de l’exacerbation : au terme d’un conflit entre la nouvelle souche pathogène et les défenses pulmonaires de l’hôte, un état d’inflammation bronchique et systémique se produit, à l’origine de l’exacerbation des symptômes. Une réponse immune spécifique de la nouvelle souche se développe alors et, avec l’aide de l’antibiothérapie instituée, entraîne son élimination
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Pour corroborer ce modèle, et confirmer que c’est l’acquisition de nouvelles souches de pathogènes bactériens qui est associée à un risque accru d’exacerbation, une cohorte de 50 patients BPCO a été suivie en consultation tous les mois et en cas d’exacerbation, bénéficiant à chaque consultation d’un examen cytobactériologique des crachats et de prélèvements sanguins
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. En titrant la charge bactérienne dans les crachats et en réalisant un typage moléculaire des souches bactériennes, il a été montré que l’acquisition de nouvelles souches bactériennes coïncide effectivement avec les exacerbations. Ainsi, l’acquisition d’une nouvelle souche d’
Haemophilus influenzae non typable, de
Moraxella catarrhalis, de
Streptococcus pneumoniae, est associée à un risque relatif significativement plus important de présenter une exacerbation (RR = 1,69 ; 2,96 ; 1,77 respectivement). Murphy a aussi montré que l’acquisition d’une nouvelle souche d’
Haemophilus influenzae est associée à l’apparition d’une exacerbation avec un risque relatif de 4,09, tandis que l’acquisition d’une nouvelle souche d’
Haemophilus haemolyticus n’est pas associée à la survenue d’exacerbation.
De la même manière, il existe un risque relatif significatif (RR = 3,36) de survenue d’une exacerbation avec l’acquisition d’une nouvelle souche de
Pseudomonas aeruginosa [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]],
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. Mais une exacerbation n’est pas toujours liée à l’acquisition d’une nouvelle souche bactérienne ; on peut rencontrer des exacerbations liées à des souches déjà connues chez le patient, des exacerbations liées à d’autres pathogènes, et des exacerbations où l’on ne retrouve pas de pathogène en quantité suffisante pour expliquer l’épisode.
En comparant ces différents types d’exacerbations, il a été montré que, au cours des exacerbations avec présence de nouvelles souches bactériennes, le profil inflammatoire est plus marqué : les titres de TNF
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image] et d’élastase du neutrophile dans les expectorations, et de CRP sérique, sont significativement plus élevés que dans les trois autres types d’exacerbations
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Pour étudier la réponse immunitaire vis-à-vis des souches responsables de l’exacerbation, une étude longitudinale a comparé le sérum des patients avant et après exacerbation, en étudiant la présence d’anticorps bactéricides spécifiques des nouvelles souches acquises : dans 70 % des exacerbations liées à une nouvelle souche d’
Haemophilus influenzae, des anticorps bactéricides spécifiques de cette souche se sont développés ; ces anticorps étaient hautement spécifiques de la nouvelle souche acquise, puisque 88 % des souches hétérologues d’
Haemophilus influenzae non typable leur restaient insensibles, tandis que 8 des 10 testés n’étaient actifs que sur la souche homologue
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. Ces résultats pour
Haemophilus influenzae non typable ont également été retrouvés pour d’autres souches bactériennes. Le patient développe donc une réponse immunitaire adaptée et efficace, mais hautement spécifique, ce qui pourrait expliquer la récurrence et la fréquence des exacerbations.
Traitement antibiotique
Une autre approche pour étudier les étiologies bactériennes des exacerbations aiguës de BPCO est de s’intéresser aux effets des antibiotiques sur l’évolution de ces exacerbations : la méta-analyse de Saint
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] conclut à un effet modéré des antibiotiques, qui diminuent le risque relatif de mortalité (RR = 0,23) (traiter 8 patients sauve une vie) et réduisent de 25 % les échecs de traitement de l’exacerbation
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Si l’on reprend les causes des exacerbations aiguës de BPCO, elles sont dans 1/4 des cas d’origine virale, dans 1/4 des cas d’origine bactérienne, dans 1/4 des cas dues à une coinfection bactérie-virus, et dans 1/4 des cas d’origine non infectieuse
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. Les recommandations actuelles du GOLD
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] sont de n’utiliser une antibiothérapie que si le patient présente au moins 2 des 3 symptômes cardinaux (majoration de la dyspnée, augmentation du volume et de la purulence de l’expectoration). Les choix de première intention sont l’amoxicilline, une tétracycline, le triméthoprine-sulfaméthoxazole, l’amoxicilline-acide clavulanique, les céphalosporines de 2
e ou 3
e génération ou enfin un kétolide. S’il existe des facteurs de risque de mauvais pronostic, il est recommandé de privilégier l’amoxicilline-acide clavulanique ou une fluoroquinolone. Enfin, s’il existe des facteurs de risque que le patient soit infecté à
Pseudomonas, on choisira une fluoroquinolone ou une βlactamine antipyocyanique parentérale.
Soler a montré que la purulence de l’expectoration chez les patients en exacerbation aiguë de BPCO nécessitant une hospitalisation avait une valeur prédictive positive de 77 % et une valeur prédictive négative de 89 % pour le diagnostic d’infection bactérienne, en prenant comme critère de référence une culture positive de prélèvement distal protégé
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. Ce symptôme cardinal est donc réellement très informatif sur l’origine de l’exacerbation et la nécessité d’instituer une antibiothérapie. Dans la même étude, Soler montre que les autres facteurs prédictifs d’une infection des voies aériennes distales sont : un VEMS < 50 %, plus de 4 exacerbations dans l’année précédente, et un antécédent d’hospitalisation pour exacerbation dans les 3 années précédentes.
Infection chronique
Le cercle vicieux de l’infection chronique
Le cycle de l’infection chronique a été envisagé en 1992, au départ pour les bronchectasies, puis pour la BPCO
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] : il est formé de deux cercles qui s’intriquent et dont le résultat final est la progression de la maladie
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]. Les facteurs déclenchants de la maladie (tabagisme, maladie respiratoire de l’enfance…) entraînent un affaiblissement des défenses innées pulmonaires, ce qui fait le lit de la colonisation microbienne ; celle-ci, par l’action des produits bactériens, provoque des lésions de l’épithélium des voies aériennes, ce qui contribue encore à affaiblir les défenses innées du poumon. La colonisation microbienne, par ailleurs, augmente la réponse inflammatoire de manière directe et par le biais des exacerbations aiguës ; cette réponse inflammatoire augmentée majore l’activité protéolytique, déséquilibrant ainsi la balance protéinase-anti-protéinase, ce qui, ajouté aux lésions de l’épithélium des voies aériennes, favorise la progression de la maladie.
Parmi les germes impliqués dans la BPCO, plusieurs peuvent être impliqués dans les infections chroniques :
Haemophilus influenzae non typable,
Pseudomonas aeruginosa,
Chlamydia pneumoniae,
Adenovirus et
Pneumocystis jiroveci.
Quels sont les arguments pour penser que des infections pourraient jouer un rôle dans la progression de la maladie ?
En premier lieu, le tabac seul ne suffit pas à provoquer l’apparition de la BPCO (
cf. les fumeurs dits « insensibles au tabac » de Fletcher) ; ensuite, la muqueuse bronchique devrait être stérile, et ne l’est plus chez le patient BPCO ; de plus, la maladie progresse malgré le sevrage tabagique
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] ; enfin, la colonisation microbienne entraîne des conséquences cliniques et une inflammation neutrophilique.
La colonisation se définit par l’absence de réponse immune et d’effets délétères sur les tissus de l’hôte, mais non par l’absence de symptômes. Hogg a trouvé dans les petites voies aériennes des patients BPCO des exsudats inflammatoires muqueux et des infiltrats lymphocytaires
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] ; il existe donc bien un état inflammatoire chronique. Un modèle murin d’exposition répétée à des aérosols de lysat d’
Haemophilus influenzae pendant 8 semaines a révélé un aspect histopathologique similaire
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. Ces données suggèrent que la colonisation a un rôle dans la physiopathologie et l’évolution de la BPCO.
Une étude a comparé la colonisation d’ex-fumeurs, BPCO ou non, et de sujets bien-portants non fumeurs
[[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] : il apparaît que 1/3 des patients BPCO ex-fumeurs présentent une colonisation bronchique (
Haemophilus influenzae non typable,
Haemophilus parainflenzae,
Streptococcus pneumoniae,
Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus),
versus aucun des patients ex-fumeurs non BPCO et seulement 6,7 % des patients bien-portants. En comparant les lavages broncho-alvéolaires de ces sujets selon qu’il existe ou non une BPCO, un tabagisme encore actif ou aucune de ces conditions, il apparaît que les patients colonisés ont davantage de polynucléaires en compte absolu et en proportion, davantage d’IL-8 et de MMP-9. Ces résultats sont confirmés par d’autres études.
La colonisation bronchique des BPCO serait donc associée à un état inflammatoire et une activité protéolytique augmentés dans les voies aériennes. Il reste à prouver que la colonisation avec inflammation peut accélérer la progression de la maladie…
Les mécanismes pouvant favoriser la colonisation bactérienne bronchique dans la BPCO sont multiples : d’une part, le pathogène peut présenter des propriétés particulières d’invasion tissulaire, de formation de biofilm, d’altération antigénique ; d’autre part, l’hôte peut avoir un système d’immunité innée et/ou adaptative déficient.
Nous savons que le tabagisme affaiblit les défenses pulmonaires innées, accroissant ainsi la susceptibilité aux infections aiguës et chroniques. Berenson a montré en 2006 que la capacité des macrophages alvéolaires à phagocyter une souche d’
Haemophilus influenzae, est très diminuée chez les patients BPCO par rapport aux patients non BPCO et aux non-fumeurs ; il faut noter que les macrophages sanguins de ces trois populations gardent une phagocytose normale
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Traitement antibiotique de l’infection chronique : l’étude PULSE
Comment interrompre le cercle vicieux de l’infection chronique ? L’étude PULSE a tenté une stratégie d’antibioprophylaxie répétée : chez des patients BPCO de stade GOLD II à IV, à l’état stable, la moxifloxacine 400 mg/j ou un placebo ont été administrés pendant 5 jours toutes les 8 semaines durant 48 semaines (soit 6 pulses). À l’issue de cette longue période, le suivi a été prolongé durant 24 semaines supplémentaires. Les patients étaient vus toutes les 8 semaines. Quelle que soit la définition de l’exacerbation aiguë de BPCO, cette antibioprophylaxie répétée avait une efficacité clinique réelle sur le risque d’exacerbation aiguë (odds ratio 0,73-0,75) ; de plus, parmi le tiers des patients qui présentait des expectorations mucopurulentes, 45 % présentent une diminution de la purulence de leurs expectorations pendant les exacerbations.
Conclusion
Les infections pulmonaires jouent un rôle de première importance dans la BPCO. Tout d’abord, la majorité des exacerbations est d’origine infectieuse. Ensuite, l’infection chronique semble participer à la progression de la maladie, mais les mécanismes sont encore mal compris et les observations hétérogènes.
La compréhension de l’interaction hôte-pathogène sera une étape primordiale dans la compréhension de la maladie. Les thérapeutiques à envisager pour rompre le cercle vicieux de l’infection chronique sont l’antibiothérapie (avec notamment la stratégie prophylactique répétée de la PULSE
study), les thérapeutiques renforçant les défenses innées pulmonaires, et la vaccination.
Le modèle ancien selon lequel l’infection est l’agent causal le plus important de la BPCO n’est peut-être pas si éloigné de la vérité… !
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