Tuberculose : découverte de nouveaux gènes impliqués dans le parasitisme des cellules par le bacille

Tuberculose : découverte de nouveaux gènes impliqués dans le parasitisme des cellules par le bacille

Une collaboration euro-asiatique de scientifiques impliquant tout particulièrement le CNRS, l'Institut Pasteur à Paris, l'Institut Pasteur de Corée à Séoul (IP Korea/Equipe Avenir Inserm (1)) et l'Université de Toulouse vient d'identifier dix gènes de virulence du bacille de la tuberculose. L'inactivation de ces gènes atténue le pouvoir pathogène du bacille. Cette découverte, publiée dans la revue PLoS Pathogens, permettra notamment de proposer des stratégies thérapeutiques inédites et de tester de nouveaux candidats-vaccins contre la tuberculose. Pour parvenir à de tels résultats en seulement deux semaines, les chercheurs ont d'abord mis au point une nouvelle technique de criblage. Cette méthode innovante, rapide et performante pourrait être facilement transposable à d'autres pathogènes intracellulaires.


Malgré les médicaments existants et la vaccination par le BCG, la tuberculose continue de faire des ravages : elle tue chaque année près de 2 millions de personnes dans le monde. Cette maladie est causée par des bactéries de la famille des mycobactéries, parmi lesquelles figure Mycobacterium tuberculosis, l'agent de la tuberculose chez l'homme. Sa virulence, c'est-à-dire sa pathogénicité, dépend de sa capacité à se propager au sein de la cellule hôte. Cet agent pathogène est en effet capable d'échapper aux défenses de l'hôte qu'il infecte en parasitant les macrophages, cellules du système immunitaire normalement impliquées dans l'ingestion et la destruction des microbes. Après inhalation, Mycobacterium tuberculosis se retrouve dans les poumons. Là, il est ingéré par les macrophages alvéolaires et réside dans un compartiment intracellulaire appelé « phagosome ». D'ordinaire, ce dernier a pour fonction de détruire, en s'acidifiant, les corps ingérés par le macrophage. Mais, au lieu d'être tué par la cellule, le bacille tuberculeux s'y multiplie en bloquant l'acidification du phagosome. Les gènes du bacille impliqués dans ce processus restaient jusqu'à présent méconnus. Les identifier fut l'un des objectifs de la collaboration euro-asiatique pilotée par Olivier Neyrolles, chercheur CNRS à l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS / Université de Toulouse) et Priscille Brodin, chercheuse à l'Inserm (Institut Pasteur de Corée / Inserm).

Pour cela, les chercheurs ont tout d'abord conçu une nouvelle méthode de criblage basée sur la sélection, par un robot, d'un phénotype cellulaire caractérisé par un cliché de microscopie. Grâce à cette technique novatrice, les échantillons correspondant au critère souhaité sont repérés visuellement et automatiquement. Ce dispositif offre donc un gain de temps considérable pour identifier des composants microbiens impliqués dans le parasitisme des cellules.

Cette méthode originale et performante a été ensuite appliquée à une souche particulièrement virulente (2) de ..Mycobacterium tuberculosis. Elle a permis de passer au crible plus de 11000 mutants (3) du bacille tuberculeux, cela en à peine quelques semaines. Le robot était alors programmé pour détecter si la fonction « acidification » était active ou non. Les chercheurs sont ainsi parvenus à isoler les mutants qui ne parvenaient pas à bloquer l'acidification du phagosome et qui étaient donc détruits par les macrophages. Les mutations correspondantes ont ensuite été identifiées par génie génétique, puis dix gènes, dans leur majorité inconnus, impliqués dans le parasitisme du macrophage ont été caractérisés.

La plupart de ces gènes codent pour la synthèse de produits sécrétés par la bactérie : protéines et lipides, dont la fonction précise dans le parasitisme des cellules par Mycobacterium tuberculosis reste désormais à élucider. De plus, ces molécules pourraient constituer des cibles de choix pour de nouveaux antibiotiques. Enfin, ces résultats suggèrent que les mutants isolés, dont certains sont atténués dans leur virulence in vivo, pourraient être de bons candidats pour la conception de nouveaux vaccins à même de remplacer le BCG.
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Plus de 230 millions de personnes sont exposées au bacille de Koch dans le monde, mais 90 % y résistent grâce à des facteurs génétiques



Pourquoi seules 10 % des personnes infectées par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, responsable de la tuberculose, développent la maladie ? C'est une des questions à laquelle ont voulu répondre Jean-Laurent Casanova et son équipe (Inserm U980 "Génétique humaine des maladies infectieuses") avec des chercheurs de l'université Rockefeller de New York. Pour cela, ils se sont penchés sur l'étude des composantes génétiques de la susceptibilité aux mycobactéries chez l'homme. Leurs travaux, très récemment publiés dans la revue Science, mettent en évidence l'importance d'une protéine spécifique, appelée ISG15, dans l'immunité contre les mycobactéries.

La tuberculose est provoquée principalement par la mycobactérie Mycobacterium tuberculosis (ou bacille de Koch). On estime qu'un quart de la population humaine de la planète est infectée mais qu'une personne sur dix, seulement, va développer la maladie (qui est quand même responsable actuellement de 1,4 millions de morts par an dans le monde). Les traitements antibiotiques deviennent moins actifs et au moins la moitié des personnes vaccinées aujourd'hui ne développent aucune immunité, signant l'échec de ce traitement préventif. De nouvelles stratégies sont donc nécessaires, pour lutter efficacement contre la tuberculose.

La piste génétique



L'enjeu des travaux de l'équipe de Jean-Laurent Casanova depuis plus de 15 années consiste à comprendre pourquoi tous les individus infectés ne déclarent pas la maladie. Il y a un siècle, des études ont montré que des vrais jumeaux, qui partagent un matériel génétique et un environnement identique, ont une plus forte chance de développer tous les deux la maladie, comparés aux faux jumeaux qui vivent dans le même environnement. C'est pourquoi les chercheurs ont décidé de tester l'hypothèse de déterminants génétiques du développement de la maladie.

Les méthodes les plus récentes ont été utilisées pour identifier les composantes génétiques chez des enfants souffrant d'infections mycobactériennes, Déjà en 2010, la même équipe a identifié l'origine génétique responsable de la maladie chez trois enfants issus de deux familles indépendantes : en l'occurrence deux mutations du gène ISG15. Auparavant, le rôle de ce gène avait été principalement décrit in vitro (en laboratoire) et chez la souris. Ces animaux déficients en ISG15 montrent une plus grande susceptibilité à l'infection par M. tuberculosis, comparées à des souris sauvages.

Dans l'article publié dans Science, l'équipe de Jean-Laurent Casanova détaille le mode d'action de la protéine ISG15. Elle est sécrétée en réponse à l'infection mycobactérienne, qui induit la production d'un messager spécifique. Ces travaux mettent donc en lumière un nouvel acteur, ISG15, dans la lutte contre les maladies mycobactériennes. Cette découverte ouvre de nombreuses perspectives. Sur le plan médical, le dépistage de nouveaux patients est en cours. Et sur le plan scientifique, la compréhension fine du mécanisme d'action d'ISG15 et de ses régulations permettra certainement une meilleure connaissance de l'immunité anti-mycobactérienne, étape nécessaire à la lutte contre la tuberculose.

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Troubles de l’éjaculation : un effet indésirable des antituberculeux ?


Par Michel UNDERNERD'après Kulchavenya E et al. Poster 2606

Cette étude russe a porté sur la fréquence des troubles de l’éjaculation chez 98 patients ayant une tuberculose pulmonaire. La fréquence des troubles était évaluée rétrospectivement avant le diagnostic de la maladie et après 3 mois de traitement antituberculeux comportant une quadrithérapie par isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et streptomycine.

Avant traitement, la proportion des troubles était identique (14,3 %) à celle de la population générale : éjaculation prématurée (10,2 %) et éjaculation retardée (4,1 %).

Après 3 mois de traitement, la fréquence des troubles était nettement supérieure (38,8 %) : éjaculation prématurée (20,4 %) et éjaculation retardée (18,4 %).

Ainsi, la maladie tuberculeuse ne modifie pas la fréquence des troubles de l’éjaculation. En revanche, le traitement antituberculeux double la fréquence de l’éjaculation prématurée et multiplie par 4,5 celle de l’éjaculation retardée.

Pour les auteurs, la neurotoxicité des antituberculeux serait responsable de ces troubles et tout particulièrement le risque d’éjaculation retardée. Ces troubles pourraient expliquer en partie la mauvaise observance du traitement antituberculeux. Les patients doivent être informés de ce risque lors de la prescription du traitement et interrogés sur la survenue éventuelle de ces troubles lors des consultations de suivi.

Pour une Europe des tuberculoses multi-résistantes







Par Pierre TATTEVIN






S’il y a un domaine où la Société Européenne de Microbiologie Clinique
et des Maladies Infectieuses (ESCMID) a du pain sur la planche, c’est
celui des tuberculoses multi-résistantes (acronyme anglophone MDR, pour
"multi-drug resistant"). Le constat d’échec est bien éclairé par les
faits suivants : i) 15 des 27 pays du Monde les plus affectés sont
situés en Europe, où 80 000 nouveaux cas de tuberculoses MDR surviennent
chaque année, avec, selon les données OMS 2012, des pays ‘records’,
comme Minsk ou le Bélarus, où plus de 50 % des tuberculoses sont MDR ;
ii) l’hétérogénéité de l’épidémiologie des tuberculoses MDR (cf. brève
"tuberculose" dans ce même numéro), et des moyens pour y faire face est
criante. Schématiquement, les pays les mieux équipés en moyens
diagnostiques et thérapeutiques sont ceux qui ont le moins de cas, avec
un ratio > 1 000 entre les pays les plus touchés et les pays les
moins touchés (parmi lesquels la Suisse, à la pointe du développement
des tests diagnostiques rapides des tuberculoses MDR…). L’analyse des
corrélations entre les caractéristiques d’un pays européen et son
incidence de tuberculose MDR font, sans surprise, apparaître 2
paramètres protecteurs au premier plan: i) la richesse (exprimée en
PIB/habitant) ; ii) la bonne gouvernance (évaluée notamment à partir
d’indicateurs validés de la corruption des systèmes).

Globalement, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime
qu’environ 20 % des patients qui développent une MDR en Europe seront
traités avec succès, ce taux de succès particulièrement bas étant
expliqué par les carences diagnostiques (moins d’une MDR sur 2 est
correctement diagnostiquée en Europe), puis thérapeutiques (moins de la
moitié des cas correctement diagnostiqués sont traités de manière
adaptée et pendant la durée nécessaire), à l’instar de la funeste
"cascade" décrite au cours du processus de prise en charge de nombreuses
maladies infectieuses, comme le VIH.

Conscient de l’importance du problème, l’OMS a mis en place un ‘plan
d’action global’ vis-à-vis des tuberculoses MDR en Europe, qui s’est
fixé des objectifs ambitieux, mais apparemment pas irréalistes: i)
diminuer de 20 % l’incidence des TB MDR ‘secondaires’ (chez les patients
ayant déjà été traités, censés refléter au mieux les TB MDR
‘fabriquées’ par les mauvaises prises en charge) ; ii) diagnostiquer au
moins 85 % des tuberculoses MDR ; iii) traiter avec succès 75 % des
tuberculoses MDR diagnostiquées. La méthode repose principalement sur le
soutien des programmes nationaux des pays les plus mal en point, avec
évaluation, en collaboration avec les autorités locales, des systèmes de
détection et de prise en charge de la tuberculose, et propositions
d’amélioration. Les premiers résultats laissent espérer que les 2
premiers objectifs seront atteints (baisse des cas secondaires et
amélioration de la proportion de tuberculose MDR documentée), mais que
le troisième ne le sera pas (75 % de succès thérapeutique).

Il faut espérer que ce programme ambitieux sera poursuivi et même
renforcé, dans un contexte où les contre-performances des pays de l’Est
dans la prise en charge de la tuberculose ont catalysé la migration de
patients vers des pays où ils ont des chances de guérir, comme la France
- ce que tout être humain ferait dans une telle situation. Chaque
nouvelle émergence de maladie transmissible dans une partie de la
planète rappelle que la mondialisation rend le renforcement des
frontières illusoire, et souvent contre-productif. La solution sera donc
nécessairement supra-nationale, et l’OMS a toute légitimité ici,
d’autant que l’ESCMID n’a pas été particulièrement active sur cette
thématique jusqu’ici.