Dyskinésie Ciliaire Primitive ou DCP

Dyskinésie Ciliaire Primitive ou DCP

Les dyskinésies ciliaires primitives (DCP) constituent un groupe hétérogène de maladies respiratoires d’origine génétique, le plus souvent autosomique récessive, dont la fréquence est estimée à 1/16 000
Les anomalies de la structure et de la fonction des cils respiratoires sont responsables d’une altération du transport muco-ciliaire. Il en résulte des infections chroniques des voies
aériennes supérieures et inférieures, invalidantes et difficiles à traiter. Dans la moitié des cas la maladie est associée à un situs inversus, constituant alors le syndrome de Kartagener.

POINTS ESSENTIELS

Les DCP sont des maladies respiratoires rares, hétérogènes sur le plan génétique.

Le diagnostic doit être évoqué devant des infections chroniques des voies aériennes supérieures et inférieures sévères ou récidivantes à début précoce (surtout si il existe d’un situs inversus), une détresse respiratoire néonatale inexpliquée, des antécédents familiaux de DCP ou une consanguinité parentale. Le diagnostic repose sur des critères
diagnostiques établis.

Une prise en charge précoce et rigoureuse améliore le pronostic.

PHYSIOPATHOLOGIE

Structure et fonction des cils

Du nez aux bronchioles terminales, les voies aériennes de conduction sont tapissées par un épithélium cilié, première ligne de défense de l’appareil respiratoire. Des cils mobiles sont également présents au niveau des voies génitales.

Ces cils, environ 200 par cellule, sont des extensions cellulaires ultra-specialisées (d'environ 6 µm de long et 0.25 µm de diamètre). Leur mouvement coordonné assure la
propulsion et l’élimination du mucus des voies aériennes inférieures jusqu’aux gros troncs bronchiques où le réflexe de toux finit d’expulser les secrétions.

Le support du mouvement ciliaire est l’axonème (cytosquelette interne du cil), constitué de 9 doublets de microtubules périphériques (A et B) reliés entre eux par des liens de nexine et au complexe central (une paire de microtubules centraux entourée d’une gaine) par les ponts radiaires. Les battements ciliaires et flagellaires se font par glissement des microtubules périphériques les uns contre les autres, grâce à l’activation des bras de dynéine. Les bras de dynéine internes (BDI) et externes (BDE) sont des complexes protéiques, accrochés à intervalles réguliers sur les microtubules A.



Les anomalies de structure des cils

L’anomalie
la fréquemment retrouvée dans les DCP est une absence des bras de dynéine externes, isolés (30%) ou associés à une absence des bras internes (30%), plus rarement une absence isolée des bras de dyneine interne (15%). Cependant toutes les structures axonémales peuvent être altérées, totalement ou partiellement, en particuliers les des
microtubules centraux (15%).

Il faut préciser que les anomalies des bras de dynéine concernent en général la totalité des cils alors qu’il persiste toujours des cils normaux en cas d’anomalies du complexe
central.

Les syndromes de Kartagener ne sont pas toujours associés à des anomalies ciliaires : dans environ 10 % des cas, les cils sont normaux.

PRESENTATION CLINIQUE : QUAND FAUT IL EVOQUER LE DIAGNOSTIC ?

C’est l association d’infections chroniques ou récidivantes des voies aériennes supérieures et inférieures qui doit faire évoquer le diagnostic de DCP.

Les symptômes respiratoires ne sont pas spécifiques, ils associent des infections respiratoires basses chroniques, à début précoce, et sans caractère saisonnier. Il s’agit de
bronchites, de pneumopathies en particuliers du lobe moyen, d’un encombrement avec toux grasse productive, ou d’un asthme atypique.
Dans plus de 50% des cas, il existe une détresse respiratoire néonatale, non expliquée par une prématurité, une infection materno fœtale, ou un retard de résorption du liquide amniotique. Ces épisodes s’accompagnent parfois de trouble de ventilation, avec atélectasie sur la radiographie de thorax. Le pronostic est généralement favorable.

Les symptômes
ORL associent une rhinite chronique à début très précoce, des otites à répétition, otites séromuqueuses, ou otites aigues avec otorrhée, des épisodes de rhinosinusites parfois associés à une polypose nasosinusienne.
La rhinorhée et les otites séreuses sont présentes dans 95 à 100% des cas chez l’enfant.

L’existence d’un situs inversus, complet ou incomplet est un élément qui doit faire évoquer le diagnostic. Environ 50% des patients ayant une DCP ont un situs inversus (constituant alors un syndrome de Kartagener), mais seulement un quart des patients ayant un situs inversus ont une DCP.

Les troubles de la fertilité chez le sujet adulte peuvent être observés.
Chez l’homme, il peut s’agir d’une stérilité par immobilité des spermatozoïdes. Chez la femme, le diagnostic peut être évoqué devant des grossesses ectopiques ou une hypofertilité nécessitant le recours à des techniques d’assistance médicale à la procréation.

Des associations syndromiques peuvent exister, associant DCP et polykystose rénale, hydrocéphalie, atrésie biliaire, ou rétinite pigmentaire

LA DEMARCHE DIAGNOSTIQUE

Les diagnostics à éliminer

La démarche diagnostique impose en premier lieu d’éliminer les principaux diagnostics différentiels que sont la mucoviscidose (tests de la sueur et étude génétique), l’existence d’un déficit immunitaire, d’un reflux gastro oesophagien ou d’une pathologie d’inhalation.

Les investigations nécessaires au diagnostic

L’étude des cils respiratoires

Elle comprend d’une part l’évaluation de leur fonction, notamment du
battement ciliaire et du transport mucociliaire, d’autre part l’analyse
de leur structure en microscopie électronique.

Les études
ciliaires sont réalisées sur des cellules ciliées prélevées en cours d’une endoscopie bronchique ou sur un prélèvement nasal, en dehors de toute épisode de surinfection aigue. On recommande de faire un traitement antibiotique systématique dans les 10 jours qui précèdent le prélèvement.

La mesure de la fréquence de battement ciliaire (FBC) est réalisée préférentiellement à partir d’un brossage. La valeur normale de la FBC est de l’ordre de 10 à 14 Hz.

Le transport mucociliaire peut être évalué in vivo par différentes techniques : le test le plus simple est le test à la saccharine. Une particule de saccharine est déposée au niveau nasal, avec normalement perception d’un goût sucré après 10 à 30 minutes. Des techniques isotopiques peuvent également être utilisées. La vitesse du transport mucociliaire est d environ 5 à 8 mm/min (normale jusqu’à 33 mm/min). Ces tests qui
demandent une coopération du patient ne peuvent être envisagés chez l’enfant avant 8-10 ans.

L’examen de l’ultrastructure ciliaire utilise les techniques classiques de la microscopie électronique.
L’analyse quantitative de l’ultrastructure ciliaire porte sur l’étude d’au moins 30 coupes transversales d’axonèmes, provenant de plusieurs cellules ciliées. Les résultats sont exprimés de manière quantitative (% de cils anormaux/ nombre total de cils étudiés) et qualitative (en
précisant le type de l’anomalie dominante, unique ou polymorphe). Chez les sujets normaux jusqu’à 15% des cils peuvent présenter des anomalies
ultrastructurales.

L’étude ultrastruturale est réalisée lorsque les études fonctionnelles des cils sont anormales et/ou lorsqu’il y existe un tableau clinique évocateur.



La mesure du monoxyde d’azote (NO)

La mesure du débit nasal du NO est intéressante dans cette pathologie car il existe un effondrement du débit de NO nasal chez les patients atteints de DCP, effondrement qui semble assez spécifique quand il est inférieur à 100 ppm. Dans certaines pathologies comme l’asthme ou les infections respiratoires les taux de NO sont élevés, alors que dans la mucoviscidose le taux est plus bas mais nettement plus élevé que chez les patients atteints de maladie ciliaire.

Les analyses génétiques

Les DCP sont très hétérogènes sur le plan génétique : plusieurs gènes peuvent être à l’origine du même défaut ultrastructural. La maladie se transmet dans la plupart des cas sur un mode autosomique récessif, et la fréquence des individus atteints est largement supérieure dans les populations à fort degré de consanguinité.

Cinq gènes sont actuellement impliqués dans les DCP, quasi exclusivement en cas
d’absence des bras externes de dynéine. Les gènes DNAI1 et DNAH5 qui codent respectivement une chaîne intermédiaire et une chaîne lourde de dynéine axonémale, explique environ la moitié des DCP avec absence des bras externes de dynéine. Les autres gènes, RPGR, TXNDC3 et DNAH11 ont été impliqués que dans un nombre très limité de familles atteintes de DCP avec des phénotypes très particuliers (respectivement, association avec une rétinite pigmentaire, absence partielle des bras de dynéine et
situs ambigus, syndrome de Kartagener à cils normaux). Plus de 200 protéines constituent l’axonème, et les gènes codant ces protéines sont autant de gènes candidats pour les DCP. Plusieurs d’entre eux ont déjà été étudiés chez quelques patients atteints de DCP sans avoir encore été impliqués.

Les autres explorations

Imagerie thoracique

La présence de dilatations bronchiques sont fréquentes, d’apparition parfois précoces (présentes chez 70% des enfants atteints de DCP vers l’âge de 10 ans). Elles sont le plus souvent segmentaires prédominent aux bases L’extension et la topographie exacte des dilatations bronchiques sont précisées par un scanner à haute résolution. Il n’existe pas de relation entre la sévérité de l’atteinte radiologique et le sexe, l’existence d’un situs inversus ou le type de l’anomalie ultrastructurale. Par contre, il existe une relation entre l’extension des dilatations bronchiques et l’atteinte de la fonction respiratoire.

Exploration fonctionnelle respiratoire

La fonction respiratoire est souvent altérée, avec un syndrome obstructif le plus souvent non réversible après bronchodilatateurs. La présence g’une hypoxie témoigne de la sévérité de la maladie.

Etude bactériologique des prélèvements respiratoires

Une colonisation bactérienne de l’arbre bronchique est fréquemment retrouvée avec la présence d’Haemophilus influenza et ou de staphylococcus aureus. plus tardivement, une colonisation par pseudomonas aeruginosa peut être documentée.

Source: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]

Qu’est ce que la « DCP », appelée aussi syndrome d’immobilité ciliaire primitive?
La dyskinésie ciliaire primitive (DCP) est une maladie génétique portant atteinte au système respiratoire.
Les termes: « Dyskinésie » signifie un défaut de mouvement« Ciliaire » signifie qu'elle touche les cils vibratiles de l'organisme.
« Primitive » signifie qu'elle est présente dès la naissance, sinon elle est secondaire et se nomme DCS.
La
DCP une maladie autosomique récessive, cependant quelques autres cas de
transmission génétique ont été signalés. La DCP n'est pas une maladie
contagieuse, mais des infections pulmonaires secondaires à la maladie
peuvent se développer. Celles-ci ne représentent pas de danger pour un
individu sain, mais une prudence est conseillée au contact d'autres
patients sensibles (autres DCP, MUCO, ...)
Sa prévalence est de
1/16.000, la fréquence des individus porteurs devrait être de 1/30 à
1/60 et 25 % des sujets ayant un situs inversus ont une dyskinésie
ciliaire. Le situs inversus est un terme signifiant une maladie
congénitale dans laquelle les principaux viscères et organes sont
inversés dans une position en miroir par rapport à leur situation
normale. On remarque une prévalence plus importante dans les populations
magrébines.
La DCP et Syndrome de « Kartagener »
Le syndrome de
« Kartagener » aussi appelé syndrome de « Siewert » est un ensemble de
symptômes qui regroupe le situs inversus, les bronchiectasies et les
polyposes nasales ; ces deux derniers étant en réalité des complications
de la DCP. Lorsqu'une DCP est accompagnée d'un situs inversus, on parle
alors du syndrome de Kartagener.
Sa prévalence est de 1/32.000 c’est à dire que dans un cas sur deux de DCP on retrouve un situs inversus.
Qu’est ce que le mécanisme d’épuration mucociliaire?
Descriptif complet des cils sur : [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
Video: Introduction to Mucociliary Transport Video Microscopy : [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] (durée 6'18''- langue anglaise)
Comment se manifeste la DCP ?
À la naissance.
Elle se manifeste par un syndrome de détresse respiratoire néonatale « inexpliquée ».
Au niveau anatomique.
Le
situs inversus est un facteur qui oriente le diagnostic vers la
présence d'une DCP. Celui-ci peut-être partiel ou total. On retrouve
parfois un hippocratisme digital.
Au niveau des voies aériennes supérieures.
Les atteintes sont présentes dans plus de 95% des cas pédiatriques.
La
cavité nasale et les sinus sont tapissés de cils vibratiles qui
permettent l'élimination du mucus présent dans les voies aériennes
supérieures. Or dans la DCP, ces cils sont inefficaces, ce qui entraine
une stagnation des sécrétions, suivi d'une inflammation des tissus. Ceci
évolue alors vers une rhinite chronique et une sinusite chronique.
Au niveau de l'oreille moyenne.
Celle-ci
communique à la cavité nasale par un conduit appelé la trompe
d'Eustache. Une inflammation de la trompe d'Eustache causée par un
trouble de l'épuration mucociliaire est source d'otite chronique. Ceci
entraine alors une diminution de l'audition qui peut entrainer des
difficultés scolaires chez l'enfant.
Au niveau des voies aériennes inférieures (poumons).
Un
encombrement apparait dû à l'accumulation du mucus produit par le corps
et les particules inhalées. Ceci induira avec le temps des lésions
irréversibles au niveau des voies aériennes inférieures. Ces lésions
nommées bronchiectasies sont des dilatations localisées du diamètre
bronchique, elles sont déjà présentes chez 70 % des enfants de 10 ans.
Elle favorise l'apparition d'infections. De plus on note une diminution
des paramètres spirométriques avec un profil de type obstructif.
Au niveau de la vision.
Une
forme rare de DCP avec mutation du gène RPGR entraine une rétinite
pigmentaire. Cette maladie se manifeste par une perte de la vision
nocturne et un rétrécissement du champ visuel et peut éventuellement
rendre aveugle.
Au niveau neurologique.
Les cellules tapissant
l'intérieur des ventricules (appelées cellules épendymes) sont coiffées
de cils qui battent de façon synchronisée pour faire circuler le liquide
céphalorachidien (LCR) des sites de production vers les sites
d'absorption. Dans le cas de DCP, on peut alors retrouver de rares cas
d'hydrocéphalies communicantes.
Au niveau reproducteur.
Les
flagelles des spermatozoïdes sont également touchés par un défaut de
mobilité, ce qui entraine généralement une stérilité de l'homme.
Cependant ceux-ci conservent toujours leurs capacités à pouvoir féconder
l'ovocyte de la femme grâce à une procréation médicalement assistée.
En
ce qui concerne les femmes, les trompes de Fallope sont constituées
intérieurement par un épithélium cylindrique simple et cilié. Les cils
jouent un rôle essentiel dans la migration de l'ovule. Dans le cas de la
DCP, ce mécanisme est perturbé et peut-être la cause d'une
hypofertilité. Ce qui implique l'usage des techniques d'aide à la
procréation.
Comment évolue la DCP ?
Il existe de nombreuses
formes, certaines plus légères et d'autres beaucoup plus sévères mais au
plus tôt le patient sera diagnostiqué et aura une bonne prise en
charge, au plus le pronostic sera favorable.
Comment traiter un patient atteint de DCP ?
Une prise en charge précoce des infections respiratoires par une aérosolthérapie et une antibiothérapie est nécessaire.
Une
kinésithérapie des voies aériennes supérieures, celle-ci est basée sur
une hygiène des voies aériennes supérieures, complétée par des
techniques de gymnastique ORL et l'usage d'aérosolthérapie manosonique.
Une
kinésithérapie respiratoire des voies aériennes inférieures aide à
prévenir le développement de bronchectasies. Un drainage bronchique doit
être réalisé quotidiennement même en dehors des périodes d'exacerbation
afin d'éviter le développement de bronchectasies et l'apparition d'une
insuffisance respiratoire chronique.
Du point de vue chirurgical,
c'est l'ablation de lobes particulièrement endommagés qui sera
pratiquée, il y a peu de greffes contrairement aux patients atteints de
mucoviscidose. Une intervention chirurgicale est parfois nécessaire pour
corriger les anomalies cardiaques congénitales lors d'un syndrome de
kartagener avec situs inversus incomplet.
Meurt-on de la dyskinésie ?
La
maladie pouvant être très invalidante chez certains patients et ceci
même jeunes, n'est pas directement fatale en soi, mais les séquelles
(développement de bronchectasies avec insuffisance respiratoire
chronique) et pathologies secondaires découlant de la DCP diminue les
paramètres vitaux ce qui entraine une diminution de l'espérance de vie
par rapport à un individu sain. D'où l'intérêt d'une prise en charge
précoce et efficace afin de contrôler au maximum ces pathologies
secondaires. Une kinésithérapie de qualité est indispensable.
Quelques chiffres au sujet de la DCP:
Cette
maladie génétique orpheline rare concernerait 1 naissance sur 16.000.
Selon les dernières estimations du congrès réalisé à l’HUDERF en
décembre 2011, il y aurait 800 cas en Belgique dont seulement 220
dépistés !!
Selon la revue des maladies respiratoires
(RMR-01-2007-24-HS1-0761-8425- 101019-200520032), sur 54 adultes
atteints de DCP diagnostiquée par anomalie de l'ultrastructure ciliaire
et/ou association situs inversus + bronchiectasies. 63 % étaient de sexe
féminin. L'âge moyen était de 3 ± 4 ans aux premiers symptômes, 13 ± 13
ans au diagnostic et 31 ± 15 ans aux dernières nouvelles. 46 % avaient
un situs inversus. Les symptômes principaux étaient une bronchite
chronique (91 %), une sinusite chronique (86 %) et une dyspnée (73 %).
39 % avaient un rapport VEMS/CVF ≪ 70 %. 92 % avaient des
bronchiectasies. À la bactériologie bronchique étaient isolés H.
influenzae (66 %), S. pneumoniae (48 %), P. aeruginosa (37 %) et S.
aureus (29 %). Le traitement consistait en vaccination
antipneumococcique (82 %) et antigrippale (61 %), antibiothérapie
prophylactique (22 %), corticoïdes inhalés (58 %), bronchodilatateurs
(77 %), kinésithérapie (90 %), oxygénothérapie (11 %) et transplantation
pulmonaire (7 %). La survie globale était de 93 % à 60 ans. La survie
sans insuffisance respiratoire était de 100 % à 20 ans, 77 % à 40 ans et
55 % à 60 ans.
La recherche:
La recherche actuelle porte sur 250
protéines que composent le cil. Une anomalie dans l'une d'entre elles ou
une combinaison de plusieurs anomalies peut théoriquement être
responsable de la D.C.P. Des équipes de chercheurs ont la lourde tâche
d'apporter une solution pour éradiquer cette maladie très invalidante et
améliorer la vie quotidienne des patients, de leur famille et de leur
entourage.